Das Imperium hat zahllose innere und äußere Feinde. Die Aufmerksamkeit unreiner Xenos, die schädlichen Einflüsse der irregeleiteten Anhänger der Mächte der Verderbnis, Unruhen auf einzelnen Planeten, Mutationen, abtrünnige Psioniker, rebellische Imperiale Lords und viele mehr bemühen sich ständig, das Imperium zu Fall zu bringen und die Menschheit ein für allemal auszulöschen. Dennoch übersteht die Menschheit dies alles irgendwie und überlebt.
Die Inquisition ist einer der vielen Gründe für den Fortbestand des Menschen in einem lebensfeindlichen Universum. Die auch als „linke Hand des Imperators“ bekannte Inquisition operiert im gesamten Imperium und darüber hinaus, um die Kräfte zu unterdrücken und zu eliminieren, die die heilige Vorherrschaft der Menschheit über die Sterne brechen wollen. Inquisitoren ist es gestattet, überall hinzugehen und alles zu tun — was immer erforderlich ist, um den Fortbestand des Imperiums zu gewährleisten. Ihr Inquisitionssiegel öffnet ihnen jede Tür, und selbst die auf ihren Welten geradezu allmächtigen Planetaren Gouverneure müssen ihre Forderungen klaglos und unverzüglich erfüllen, wenn sie nicht selbst in Verdacht geraten wollen. Sie begehen auch die abscheulichsten Taten, um die Integrität des Imperiums zu wahren, und vernichten zu diesem Zweck nötigenfalls ganze Planeten.
Die Mitglieder der Inquisition unterscheiden sich sehr in ihrem Äußeren, ihren Methoden und ihrer Geisteshaltung. Manche arbeiten allein und im Geheimen, verborgen vor den Blicken des kleinen Mannes auf der Straße, während andere ganz off en agieren und sich mit Dutzenden Akolythen und Agenten umgeben. Allen gemein ist, dass sie nur ihrem Orden Rechenschaft schulden und jeder Orden wiederum nur dem Imperator. Kein Adeptus kann ihre Bemühungen überprüfen, und sie widmen sich mit extremem Fanatismus der Verteidigung des Imperiums. Selbst dem loyalsten, ehrlichsten Bürger des Imperiums bricht wahrscheinlich der kalte Schweiß aus, wenn er hört, dass die Inquisition in der Nähe ist —und das ist ihr gerade recht.